De esta novela puede asegurarse que es completamente autónoma por que no tiene antecedentes ni continuación probables en alguna otra.
El protagonista es un joven que, ha sido injustamente despojado de su patrimonio y que va en busca de fortuna y que la encuentra bajo la forma de la herencia que un villano trató de robarle. Ese joven y su hermana son mexicanos. No lo parecen, por sus nombres: Randolfo y Mary Harrighen; pero indudablemente lo son, ya que Randolfo es presentado por el autor como entusiasta partidario del gobierno de Juárez; por ese motivo, fue repudiado por un su tío, ferviente súbdito de Maximiliano. Esta circunstancia sirve para caracterizar al héroe y como un simple antecedente; en manera alguna forma parte de la trama en sí.

La acción se desliza en Nuevo México y en Texas, cuando estos Estados pertenecían a nuestro país, y principalmente en las márgenes del río Pecos, bien localizadas y descritas por Salgari. De parte de los jóvenes están un capitán norteamericano de nombre Linthon y un hijo suyo, Harry, valiente muchacho de catorce años; ambos aparecen sólo de cuándo en cuándo en la novela; proporcionan ayuda por medio de guías, caballos y víveres a la joven pareja. Otros aliados son Morton, un cuáquero un poco misterioso, dueño de Periquillo, un perro encantador, tanto o más útil que una persona, y Ralf Stackpole, por otro nombre cocodrilo del Lago Salado, personaje pintoresco y también un poco indefinido -deliberadamente- en su actuación, como Morton. y está Telie, una jovencita cuya propia historia es importante. Hay en Aventuras entre los Pieles Rojas varias historias que, como la de Telie, dan la impresión de componer relatos dentro del relato destinados a alargar el argumento. Así, la leyenda de Sciebellock, una especie de demonio para los Pieles Rojas; la tragedia de Bertet, cuyos hijos y esposa fueron asesinados por los indios; la matanza de los Mormones; la terrible aventura de Diego Camargo y las hazañas de Carmencita; pero en el desenlace se sabe que algunas de esas historias estaban perfectamente integradas en el argumento.